基因测试机构的垄断：BRCA1与BRCA2基因专利的命运

一、引言
    “20世纪是物理学的世纪，21世纪是生物学的世纪。”{1}随着人类基因图谱的诞生，人类了解自我、把握自我、服务自我的水平和能力有了飞跃性的突破，因生物基因技术而迅猛发展的基因科技产业已经逐步成为通向财富之道的黄金产业。现有科学显示，每个人体共有大约10万到14万个基因，人类正在利用基因技术来改变未来生物技术和制药工业发展的市场，突显其巨大的社会效益和经济效益。世界首富比尔·盖茨也认为：“下一个创造出更大财富的人将出现在基因领域。”美国著名经济学家经过计算后宣布：到2020年，基因产业能够产生的经济价值和经济效益的总和将超过IT产业创造价值的10倍。基因科技在检测领域也有巨大的市场前景。{2}近年来，全球围绕人类基因专利权法律纠纷不断，而将基因专利授予基因测试机构引发的关注和争议则更令人瞩目。
    BRCA1是一种对人类的恶性肿瘤有抑制作用的基因，能够帮助修复乳腺细胞或其他组织细胞中受损的DNA，在无法修复相关DNA时，则会将相关细胞彻底消灭。研究表明，如果BRCA1本身受到破坏，则受损DNA无法获得修复，罹患癌症的几率将大大增加。该基因最早于1990年为加州大学伯克利分校KING实验室所发现，而后于1994年被美国巨数遗传公司（Myriad Genetics)的科学家们成功克隆。{3}BRCA2基因最早于1994年被发现，它同样属于对人类恶性肿瘤有抑制作用的基因，该基因所编码（encoded)的蛋白质在修复DNA双链断裂所导致的染色体损害中发挥着非常重要的作用。研究发现，BRCA1和BRCA2基因的某种变异将导致患者罹患遗传性乳腺癌和卵巢癌几率增加。虽然BRCA1和BRCA2的表现形式不同，但二者在修复受损DNA中相互作用，并对保持人类基因稳定，避免危险基因重新编码蛋白质而导致罹患血癌，规制其他基因的活动以及胚胎正常发育具有至关重要的作用。{4}这两种基因可预示乳腺癌与卵巢癌的遗传易感性，检测结果呈阳性的女性将有可能需要抉择是否摘除其乳房或卵巢。
    美国巨数遗传公司在1994年首先申请了关于乳腺癌遗传基因和这些基因的诊断方法的专利，并陆续在美国获得了BRCA1基因的专利，享有了对两种基因（BRCA1和BRCA2)突变进行检测的独占权，如美国专利商标局于1997年12月2日授权的US5,693,473号专利，1998年1月20日授权的US5,709,999号专利和US5,710,001号专利，1998年5月5日授权的US5,747,282号专利，1998年5月19日授权的US5,753,441号专利，1998年11月17日授权的US5,837,492号专利以及2000年3月7日授权的US6,033,857号专利。该公司还相继获得了包括加拿大、澳大利亚和欧洲专利局在内的一系列专利，如欧洲专利局于1999年12月8日授权的EP695351号专利和2001年1月10日授权的EP699754号专利。{5}P100
    鉴于大量研究表明，该基因对诊断遗传性乳腺癌和卵巢癌的易感性具有重要作用，巨数遗传公司在获得相关专利后，便要求其他各国在使用这一遗传诊断时必须征得其同意，即获得他们的许可证。巨数遗传公司最初构思的商业策略模式是在世界各地取得与其在美国境内所拥有的类似专利权，而后在各国进行排他许可，由各国唯一的被许可人负责在该国进行相关基因检测的推广与发展。巨数遗传公司要求受检者的基因检测应由该公司在位于犹他州的实验室进行，而各国的排他被许可人则是进行相对较便宜的单一基因突变型检测。但前述商业模式并未考虑基因检测在不同国家的医疗制度中的不同定位，过于单一的策略，与各国不同的医疗制度以及主政者不同的医疗政策考虑产生了矛盾与冲突，由此引发的争议与挑战包括：如何将单一私人公司所提供的基因检测服务纳入公共健保制度，如何使之与配套的临床咨询服务相结合；BRCA1基因相关专利的排他权利，是否会阻碍后续研究与医疗应用的发展；巨数遗传公司要求将受检者的基因样本送到美国受检，是否试图建立相关基因数据库，该行为是否构成受检者人权的侵害，等等。{6}巨数遗传公司的行为最终引发了有关BRCA基因专利在美国本土以及欧洲的“混战”。
    二、BRCA 1 /2在欧洲
    由于事先缺乏对欧洲的医疗制度与专利政策进行深入了解，巨数遗传公司的商业策略在进入欧洲市场伊始便遇到阻力。欧洲的许多研究机构、专业团体与非政府组织联合起来，通过异议程序对巨数遗传公司所申请的欧洲BRCA1基因相关专利的有效性提出挑战。
    在法国，巨数遗传公司尝试与BRCA1基因研究领域居领先地位的科学家Dominique Stoppa-Lyonnet以及其所服务的Institut Curie合作，授予后者排他许可以便相关专利在法国的推广和应用，但未收到回应。而后，Institut Curie明确表态，鉴于：(1)有研究指出，利用BRCA1和BRCA2基因进行基因检测的方式，相较于针对潜在个别病患进行阶段式与多因性的分析，对于医疗健康照护体系来说，是较不具成本效益的作法，而巨数遗传公司将会坚持使用其研发的检测方法，并排除其它更具成本效益的方法；(2）巨数遗传公司的BRCA1基因专利，会导致自行研发的基因检测方法无法进入市场，其对巨数遗传公司的BRCA 1基因相关专利持反对态度。{6}
    实践中，欧洲人想要使用这种基因检测，必须付给巨数遗传公司2400美元。该基因检测费用是在法国进行相应试验费用的三倍，而这种做法同时还否认了包括法国在内的欧洲科学家的数据和见解，妨碍新实验方法的开发，进而也构成了对BRCA1和BRCA2基因诊断实验在全球范围内的垄断。因此，在2001年欧洲专利局初步核发给巨数遗传公司三项BRCA1基因相关专利时，包括Institut Curie在内的欧洲多国的研究机构与非政府团体便联合向欧洲专利局提出专利异议程序的申请。下文将对居里研究所针对巨数遗传公司的EP699754号专利、EP705903号专利提出的专利异议纠纷的相关情况加以分析。
    巨数遗传公司所获得的EP699754号专利的原理是把受试者的基因序列与BRCA1基因序列做比较。法国居里研究所认为，该专利既不合理，也不符合科学上的严谨性要求。乳腺癌的遗传病因在人群中具有不同的比率，不同的人遗传因素所致的乳腺癌发病率是不一致的。正如美国国立癌症研究所指出的，在遗传性乳腺癌中，BRCA1基因只是与一半的女性乳腺癌有关，但巨数遗传公司的专利却涵盖了诊断乳腺癌的各种分子学方法，该专利的保护范围太大。此外，巨数遗传公司的基因自动配对方法检测乳腺癌还存在致命的遗漏，它只能检测10～20％的基因突变。也就是说，如果受试者真有致癌基因，在进行这项检查后，也还有80～90％的突变基因（致癌基因）检查不出来，而在最初的专利申请中基因序列所包含的错误还限制了它的有效性。2001年9月，居里研究所以巨数遗传公司的BRCA1基因专利缺乏新颖性、创造性及序列描述不清（即不符合充分公开的描述性要求）为由，向欧洲专利局提交了书面异议申请。居里研究所在该异议申请中同时对巨数遗传公司的BRCA1基因专利涵盖极其宽泛的范围也提出了异议，指出：由于巨数遗传公司的专利包括了建立在BRCA1基因上的所有诊断，该专利将妨碍居里研究所及其他研究机构研制建立在BRCA1基因基础上、但又不同于巨数遗传公司的其他检测癌症的分子生物学技术。居里研究所提起的该专利异议申请得到了法国政府的支持。法国技术部长施瓦曾伯格表示，如果巨数遗传公司强行在法国推行其专利许可证，法国政府将考虑制订法规以延迟BRCA1基因专利许可证在法国的强行实施，并重新审查BRCA1基因专利在法国的有效性。{7}
    2001年10月4日，欧洲议会签发的“对BRCA1和BRCA2乳腺癌基因专利的决议”指出，在美国，巨数遗传公司仅仅许可少数基因实验室在非常有限的BRCA1和BRCA2突变体上做实验，且这些实验室必须不断向巨数遗传公司公司提交其后续实验的结果；而在欧盟，已经存在更便宜、有效的测试BRCA1和BRCA2乳腺癌基因的方法，上述美国专利开始阻碍这些方法的应用，对欧洲基因检测产业构成阻碍。
    2002年2月22日，居里研究所又就巨数遗传公司的BRCA2专利向欧洲专利局提出异议申请。2004年5月17-18日，欧洲专利局异议部举行听证，裁定BRCA1在欧洲的专利（EP699754)全部权利要求无效。该裁定认为：相关技术专利对新检测方法的研发构成妨碍；相关技术缺乏新颖性；在解码相关基因序列方面有错误。2005年，欧洲专利局对另一项BRCA1基因专利（EP705903)做出决议，裁定巨数遗传公司应对该专利的权利要求进行修改后，该专利方可继续维持有效，同时指出，该专利权只限定在利用确定组分的基因弹筝检测乳腺癌和卵巢癌易感性基因的特异性突变，而不再包含诊断方法。{5}P100-102
    2008年11月，欧洲专利局技术上诉委员会（TechnicalBoard of Appeal)在修正申请专利的保护范围后，核准了一项透过检测特定基因群突变，以诊断乳癌与卵巢癌发生的专利申请。此项专利连同在此一周前授权的BRCA1基因突变型专利，以及2007年9月授权的BRCA1基因专利，为欧洲争议多年的BRCA1基因相关专利争议画下阶段性的句点。因为经欧洲专利局技术上诉委员会所裁决的专利争议案，其结论在欧盟将不能再被提起异议。作为欧洲专利史上、生技专利相关争议中，缠讼最久、也最复杂的案件之一，尽管相关专利的异议者们主张BRCA1基因早在被发现之际就已经在欧洲被自由、而免费地使用于研究与基因检测的用途上，但欧洲专利局的决定无疑对这些异议者历时7年的努力泼了一盆冷水，而相关专利有效性确定之后，专利权人如何行使其权利则成为该案看似“尘埃落定”的表面之后另一个引人关注的焦点。
    业界担心，相关专利效力的确定，还可能引发一系列的后续问题，诸如：欧洲许多国家实行的公共保健制度，未来应将如何纳入基因检测服务、并建置相关的临床遗传咨询服务。目前核准的BRCA1基因相关专利的专利权利范围不够明确，实际提供基因检测服务的人无从明确得知在什么时候、在何种情况下会对相关专利权构成侵害；拥有专利权的美国犹他州立大学态度暧昧，未说明其是否会对可能的专利侵权者采取任何的法律措施，这也增加相关从业者的不确定感。欧洲专利权人在欧盟各会员国必须分别缴交各会员国所规定的专利规费才能维护在境内所拥有的专利权利，但相关专利的持有人却决定仅在较大的几个欧盟会员国缴交专利规费，以维护其权利，这将导致欧盟境内不同会员国在提供基因检测服务时，产生成本结构上的差异。BRCA1基因相关专利对于欧洲境内的基因检测服务产业的发展所产生的影响尚不明晰，但可以确定的是，未来专利权人决定要如何收取权利金的策略将会大大影响该项基因检测服务的成本与市场价格；给予BRCA1基因与相关检测方法独占的专利权利并不是件好事，这会阻碍发展更好、更便宜的基因检测服务及所需的良性竞争{6}……。
    三、BRCA 1 /2在美国
    迄今为止，美国专利商标局已经对至少4382种人类基因，即目前能够被识别的人类基因中的20％授予了专利权，其中包括哮喘、癌症、肌肉萎缩症和其他严重疾病的相关基因。专利持有人大多为大学或者私营生物技术公司。基因专利权给予了专利所有权人长达20年的独占权，在此期间非所有权人使用该专利基因进行医学研究、诊断或治疗都将受到限制。从一定意义上说，基因专利成为了基因技术科研和应用无法跨越的“障碍”。{8}
    2009年5月，美国公民自由联盟（American CivilLiberties Union, ACLU)、美国公共专利基金会（PublicPatent Foundation, PUBPAT）代表拥有超过十五万名遗传学家、病理学家等研究者美国医学遗传学会、美国病理学家学会和其他研究机构以及数名乳腺癌幸存者在内的众多原告一纸诉状将巨数遗传公司、为该公司的研究提供赞助的犹他大学研究基金会以及授予该专利权的美国专利商标局诉至曼哈顿联邦地区法院，请求宣告与BRCA基因相关的7项专利无效（这7项专利为：美国专利商标局于1997年12月2日授权的US5,693,473号专利，1998年1月20日授权的US5,709,999号专利和US5,710,001号专利，1998年5月5日授权的US5,747,282号专利，1998年5月19日授权的US5,753,441号专利，1998年11月17日授权的US5,837,492号专利以及2000年3月7日授权的US6,033,857号专利）。原告认为，专利制度本身是为了保护发明，而非用以保护那些自然界本已存在的事物。人体内的基因具有自然属性，不属于应被授予专利权的领域。这些专利“抑制了对新疗法的研究，同时限制了女性对自己医疗保健的选择权”。他们认为，专利权扼杀了研究和创新，限制了测试选择权。此外，不同于一般意义上的类似案件，美国公民自由联盟的起诉中还指称整个基因专利的概念违反美国宪法。{9}
    这场诉讼从一开始就极其引人注目，法律界与科研界都意识到这个官司的最后结果很可能改变整个生物专利界。不过法律界人士大部分并不看好原告能打赢这场官司，因为此前曾有过一个极其类似的司法判例：1986年，一家叫Metabolite的公司为一个医学事实申请了专利—“人体血液中的同型半胱氨酸（Homocysteine）水平升高表明该人缺乏维生素B6与B12。”这个专利保证了所有人都必须支付一笔不低的使用费给Metabolite以后，才能提及、研究、甚至是想到这个医学事实。与这个医学事实相关的各种测试自然也包括在内。1999年，另一家公司LabCorp因为给病人做此项检测被法院判处需要赔偿Metabolite 470万美元。LabCorp不服判决继续上诉，为自己辩解说这个医学事实是一条自然存在的法则，因此根本就不该被专利保护。不过，Metabolite的理由似乎更为充分，他们声称假如法院不支持Metabolite的专利，那么所有的药品专利都失去了存在的理由，因为那将不过是发现一条自然存在的法则—某种化合物对人体会产生某种特定的影响。2006年，联邦法院被Metabolite说服，驳回了LabCorp的上诉。{9}
    巨数遗传公司的专利与之极其类似之处在于BRCA1与BRCA2的变异会令携带者乳癌与卵巢癌的罹患几率上升这一医学事实。与之相关的专利权使巨数遗传公司得以完全垄断与BRCA基因相关的测试，并禁止他人研究这两个基因与癌症间的关联，也禁止他人开发更好的预测算法—除非支付给巨数遗传公司一笔极其高昂的授权使用费。而这也正是许多研究者加入原告的原因：基因变异很重要，但更重要的是对基因变异的解释。基因变异容易被测序发现，但是变异究竟带来了多大的风险则需要研究者用一系列的手段加以阐释。而阐释的算法最好能随着最新的研究成果一起同步更新。{9}
    被告则请求法院拒绝受理该诉讼请求。11月2日，美国曼哈顿联邦地区法院法官宣布驳回巨数遗传公司等要求不予受理这一诉讼的动议。
    2010年3月29日，法官Robert W. Sweet发表了一项长达152页的决定，根据美国专利法第101条否决了与BRCA1和BRCA2基因有关的7项专利的涉案权利要求的有效性。[1]
    尽管专利权人之一的巨数遗传公司请求法院驳回该案，声称从身体内分离出DNA的工作改变了它并使其可被授予专利。该公司还称，这些专利被授予专利权已经有几十年了，最高法院早在1980年就曾支持活生物专利权。然而，Sweet法官做出裁决称，此前的这些专利属于“不当授予”，因为它们涉及“自然法”。她称，许多基因专利的批评家认为，分离基因使它具有可被授予专利属于“律师伎俩”，它绕过了直接授予体内DNA专利权的禁止规定，但在实践上却达到了同样的结果。{10}Sweet法官在判决结论部分指出：根据相关规定，法院无需遵从专利商标局的裁定，因此，巨数遗传公司关于法院应尊重专利商标局对该专利的有效性所给予充分考量于法无据；专利权的客体应当与自然界本已存在的事物具有“显著区别”，但巨数遗传公司所持有的涉案分离DNA无论在结构上还是在功能上均与自然存在的DNA没有“显著区别”，因此，涉案基因不属于专利法第101条所称的可以被授予专利权的客体，相关的权利要求因而也是无效的。此外，根据专利法第101条的规定，涉案方法专利的权利要求也属无效，因为涉案方法权利要求中“对比”及“分析”不符合必须通过机器或转换测试（machine or transform test）的要求。而原告的有关专利商标局授予基因专利构成违宪的诉讼请求则被驳回。[2]判决的第二天，巨数遗传公司表示将继续上诉，目前此案尚无定论。
    四、结语
    尽管BRCA1和BRCA2基因专利的最终司法判决还未定，但美国一审法院已经给出了这样的信号：在对基因专利开放二十年之后，美国要对基因专利刹车。
    基因专利保护之争从一开始就非常激烈，但基本上是在技术专家和法律专家之间的学术讨论，即使各国专利局在专利审查上有严有松，企业还是寻找容易授权的美国专利局提出了大量的专利申请并获得了授权，产业的发展也如火如茶。在全球经贸体系下，拥有任何国家专利的企业都有可能将专利权的效力辐射到所希望的市场中，比如透过专利池许可就可以规避专利地域性的限制。现在美欧等国改变了对基因专利的态度，但那些成千上万已经授权的基因专利依然有独占效力，对于后发企业在基因技术应用中的限制竞争威胁依然存在。如果都需要企业透过无效宣告和诉讼除掉正如美国法官所说的那些“不该授权的专利”，后发企业将要付出更多的诉讼成本并丧失发展时机，所以应当从公共政策角度考虑给那些已经授权的构成限制竞争的基因专利以有效排除的机制，或者在专利侵权抗辩中给以支持。
    基因专利保护的法律与政策定位取决于一个国家的科技创新水平及产业发展需求，基因测试专利上的保护定位更是一个技术标准专利战略应用的问题，谁掌握了基因测试专利谁就是基因技术发展的主导者，在普通基因专利垄断的基础上拥有更强的控制力，这和信息产业中“标准为王”的竞争是相同的。国际上有关基因专利保护的争论还会继续下去，法槌最终砸向何方看的是产业利益。我国在基因专利保护上还处于起步阶段，应当根据国家知识产权战略和创新发展战略制定中国的基因专利保护政策。

【注释】[1]参见曼哈顿联邦地区法院Association for Molecular Pathology et al．v. United States Patent and Trademark Office et al的判决书，第79-80页。
[2]参见曼哈顿联邦地区法院Association for Molecular Pathology et al．v. United States Patent and Trademark Office et al的判决书，第94-152页。

【参考文献】{1}白玄，柳郁．基因的革命[M]．北京：中央文献出版社，2000: 10.
{2}李颖．基因产业：通向财富之路的黄金大道[N].科技日报，[2010-07-09].http://www.stdaily.com.
{3}维基百科．BRCA1[EB/OL]. [2010-07-09]. http://en.wikipedia.org/wiki/BRCA1.
{4}维基百科．BRCA2[EB/OL]. [2010-07-09]. http://en.wikipedia.org/wiki/BRCA2